進入21世紀以來，隨著全球人口的壽命不斷延長、人口老齡化加劇，非傳染性慢病成為越來越多人的主要健康風險。除心血管疾病外，腫瘤是威脅全球人類健康的第二大死因。盡管癌前病變的早期發現，可以通過早期干預來減緩癌癥發展、提高生存率，但約50％癌癥患者在診斷時已處于晚期，因此利用生物醫學技術的進步和跨學科合作迅速發展，實現對癌癥的早期發現、闡明癌癥前和早期癌癥的生物學和軌跡、確定需要干預的繼發疾病、發展早期篩查檢測技術等，是加速早期檢測研究和改變癌癥患者生存的當務之急。

當前癌癥治療面臨許多挑戰。首先，對早期癌癥發生的生物學行為依舊缺乏透徹的了解。通過對人體樣本及其他疾病模型的研究，來捕捉腫瘤發生的早期信號、闡明腫瘤微環境（包括免疫微環境）是開發腫瘤治療策略的前提。其次，早期癌癥生物標記物的篩查還有待發展；盡管目前包括循環腫瘤DNA、循環腫瘤細胞、蛋白質、外泌體和腫瘤代謝物等有望成為臨床癌癥篩查的早期檢測標志物，但尚不能成為準確揭示癌癥發生的信號分子。隨著如機器學習等新數據分析方法的進步和多模態測試中跨標記類型的進展，有望出現更加準確的癌癥生物標記物篩查方案用于臨床腫瘤發現及驗證。

自20世紀以來，腫瘤治療歷經了3次革命——化療藥物的出現、靶向藥物的發展和免疫治療

的提出。上世紀40年代，細胞毒性化療藥物氮芥治療淋巴瘤、甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞性白血病取得療效，揭開了化療藥物治療腫瘤的序幕；50年代，環磷酰胺、5﹣氟尿嘧啶等藥物相繼用于治療惡性腫瘤；70、80年代，隨著順鉑、多柔比星等更多化療藥物的出現，將多種抗腫瘤藥物聯用的方法日漸成熟；90年代，喜樹堿、紫杉醇等天然藥物被提取出來。細胞毒性化療藥物起效快，是治療腫瘤的主カ軍，但其缺乏選擇性、對體內分裂和增殖比較快的正常細胞有較大毒副作用。為了克服化療因選擇性帶來的毒性，腫瘤治療的第二次革命是尋找選擇性高、毒副作用小的靶向藥物。隨著人們對腫瘤細胞中分子水平和基因水平的認識的改變，存在多種基因和表觀遺傳的改變對腫腫的發生和惡性表型的維持至關重要；而靶向藥物可以針對這些腫瘤細胞上的特異性靶點，從而對腫瘤進行精準治療。全球第一個分子靶向藥物利妥昔單抗推開了精準治療腫瘤的大門：表皮生長因子受體對非小細胞肺癌的擴散和生長有重要作用，表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼能有效治療慢性粒細胞白血病，吉非替尼、阿法替尼等替尼類藥物的研發上市，也說明靶同藥物的飛速發展。這些靶點包括細胞膜上生長因子受體和分化抗原、細胞內的信號轉導分子等，此外還有針對細胞周期、細胞凋亡的各種靶點。但隨著靶向藥的臨床應用增多，其弊端也日漸顯現——見效緩慢，且一旦出現突變就會出現耐藥。以非小細胞肺癌為例，第一代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑在9～13個月后才會發生作用，治療幾年后容易產生獲得性耐藥。開發雙靶點或多靶點藥物是解決這一問題的策略之一

此外，隨著生物技術發展，癌癥的篩查和治療革新正處在一個重要的轉折點?？鼓[瘤藥物的第三次革命，也是當前癌癥治療最具潛力的轉折點即腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療是利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤，清除腫瘤細胞，并保持持續的免疫記憶，達到治療腫瘤的目的。與靶向治療針對特定靶點不同，免疫治療是通過激活機體自身的免疫系統，利用機體產生的免疫活性物質和免疫細胞對腫縮細胞進行殺傷、清除。1958年，免疫學家Frank Maefrlane Burnet指出免疫監視理論，提出機體在正常情況下出現的腫瘤細胞可以被免疫系統識別清除，但一旦出現免疫逃逸，腫瘤細胞采用不同免疫抑制策略在抗腫瘤免疫應答的各階段得以幸存，使人體無法殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療正是通過激活免疫系統，阻止腫瘤免疫逃逸，從而殺傷腫瘤。隨著腫瘤免疫治療手段的發展，腫瘤患者治療出現新的曙光。

免疫治療是通過激活自身免疫細胞而殺傷腫瘤細胞，主要分為3個類型——免羧檢查點阻斷劑、細胞過繼療法和單克隆抗體治療。免疫檢查點包括效應淋巴細胞表達的防止其過度激活的共抑制分子。免疫檢查點抑制劑是一種阻斷檢查點蛋白與其配體相互作用的單克隆抗體，從而防止T細胞的失活。在對免疫系統的研究過程中，發現了許多與腫瘤免疫相關的免疫檢查點，如細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic Tlymphocyte antigen 4，cTLA-4）、抗程序性死亡蛋白1／程序性死亡分子配體﹣1（programmed death 1，PD-1/programmed death ligand 1，PD-L1）、T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域包含﹣3（TIM3）、淋巴細胞激活基因3（LAG3）等。CTLA4由活化的T細胞表達，主要由Treg細胞表達，可以阻止效應T細胞的激活，并作為Treg細胞的效應分子，2011年第一個靶向CTLA-4的抗體ipilimumab獲批上市，用于治療晚期黑色素瘤。PD1由活化的T細胞、自然殺傷細胞、Treg細胞、MDSCs、單核細胞和樹突狀細胞表達，其配體PD-L1由許多基質細胞和腫瘤細胞表達，可抑制效應T細胞功能、導致效應T細胞衰竭或功能障礙。目前FDA已經批準多個免疫檢查點抑制劑上市。盡管在黑色素瘤等獲得較好的響應，但免疫檢查點抑制劑對大部分實體瘤療效甚微，因此如何解決免疫治療抵抗、提高患者對PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑的響應是當前腫瘤免疫療法的關鍵之一。然而，免疫系統被激活后可能會攻擊正常的細胞，產生嚴重的不良反應，并且免疫療法會出現耐藥的問題也是臨床遇到的困難之一。腫瘤免疫治療范圍廣，預后好，免疫系統的“記憶性”使治療持續生效。盡管免疫治療為癌癥治療策略提出新的可能，但其響應率低、易發生耐藥等問題限制其單一治療在實體瘤治療的應用。目前，多項免疫治療單一療法和組合療法臨床試驗同時進行中，組合

療法包括PD1/PD-L1免疫檢查點抑制劑聯合放療、化療和靶向治療等。例如 2020年10月28日中國國家食品藥品監督管理局批準了PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯合抗血管生成藥貝伐單抗用于治療既往未接受過系統治療的不可切除的肝癌愚者，又被稱為“T+A”聯合療法，腫瘤免疫藥物成為晚期肝細胞癌一線治療的新治療標準。

當前影響腫瘤免疫臨床效益的關鍵因素主要包括如何招募免疫細胞進入冷腫瘤的免疫微環境中，以及和免疫檢查點抑制劑聯用如何達到最大限度激活細胞毒性免疫細胞的作用。有效地聯合各種療法，尋找一種既有效又能減小毒副作用的聯合用藥方法是近幾十年來反復提及的一種策略。聯合治療包括傳統抗腫瘤藥物或手段與免疫治療聯合以及免疫治療之間的聯合，目前己經有許多積極的嘗試證明免疫抗腫瘤藥物或技術能夠作為聯合用藥的重要組成部分。例如，吉西他濱與順鉑聯合ipilimumab較單獨化療明顯延長轉移性尿路上皮癌患者的生存期；將放療與免疫檢査點抑制劑聯合，可以產生協同作用抑制腫瘤發展。以免疫治療為基礎的聯合治療是未來腫瘤治療的主要方向。

腫瘤細胞以有氧糖酵解為重要特征，產生大量乳酸，促進腫瘤侵襲與轉移、發生發展。隨著腫瘤代謝組學譜的研究不斷深入，腫瘤和腫瘤相關免疫細胞的代謝重編程特征被揭露。中山大學張小雷教授課題組就靶向腺苷A2x受體在腫瘤免疫治療中的研究進展作一綜述﹣腺苷作為腫瘤微環境中大量存在的免疫抑制性代謝產物可與AzAR結合，促進腫瘤發生發展。胞外腺苷高水平的積累抑制免疫應答，靶向腺苷﹣A2xR通路可以增加免疫浸潤，増強免疫細胞功能，將對免疫治療不敏感的“冷腫瘤”部分逆轉為“熱腫瘤”，以增強治療應答率并提高當前免疫治療的療效。氨基酸代謝改變，腫瘤的形成和發展通常出現色氨酸代謝的改變，氨基酸也能夠作為其他代謝通路的原料調控固有免疫細胞的代謝過程。近來，越來越多的研究提示氨基酸能作為信號分子激活信號通路，調控固有免疫細胞的功能。此外在腫瘤微環境中，固有免疫細胞還能夠通過氨基酸代謝剝奪特定氨基酸進而影響其他細胞的功能。對于氨基酸代謝調控腫瘤微環境中固有免疫功能，目前研究主要圍繞是谷氨酰胺代謝、色氨酸代謝和精氨酸代謝等。中山大學萬國輝教授課題組就乳酸在腫瘤微環境中的免疫調節作用、色氨酸與腫瘤免疫作綜述，揭示了從乳酸代謝過程、乳酸和組蛋白乳酸化對免疫細胞的影響等方面系統地闡釋了乳酸作為免疫抑制分子的作用和腫瘤免疫聯合治療策略；此外，中山大學WAN ArabelaH等就循環腫瘤細胞在結直腸癌免疫治療中的應用前景，系統總結了CTC分離方法和在腫瘤中的應用，影響結直腸癌免疫療效的預后因素，以及對如何利用CTC檢測表征來制定治療方案，動態檢測疾病進展、判斷預后、評價免疫療效和精準治療。白血病不斷惡化不僅由于腫瘤細胞增殖分化異常所致，同時白血病特有的骨髓微環境誘導細胞間黏附，引發細胞因子、趨化因子等分泌異常，促發免疫耐受進而加速疾病進展。中國醫學科學院藥物研究所崔冰研究員課題組就白血病骨髓微環境研究進展作綜述；鄧洪斌研究員課題組就NLRP3炎性小體與抗腫瘤免疫作用研究進展綜述，NLRP3炎性小體已經成為炎癥反應和保護性免疫的調節因子，它的組裝和激活與抗腫瘤免疫的效果密切相關，可以誘導免疫細胞處于極化、過度活躍狀態或者發生焦亡，釋放白介素IL-1β和IL-18，導致級聯免疫或炎癥反應；中國科學院上海藥物研究所黃敏研究員課題組綜述了代謝調控腫瘤微環境固有免疫應答機制研究進展，總結了細胞的代謝通路在固有免疫應答中發揮重要的調控作用，特別腫瘤微環境獨特的代謝重塑的特點，在賦予免疫細胞更加復雜的代謝特征同時，也提供了新的治療機會，概述了圍繞糖、脂、氨基酸、核酸代謝中的關鍵代謝謝物調控固有免疫應答的新機制，特別關注了腫瘤微環境中免疫細胞之間及腫瘤﹣免疫細胞代謝互動的機制。海洋是近年來開發抗腫瘤新藥的重要來源，并且富含多種極具免疫調節潛力的海洋產物。南京大學孫洋教授課題組就海洋來源天然成分在腫瘤免疫領域的研究進展進行綜述，目前發現的海洋藥物針對腫瘤免疫相關的作用主要分為三大方向，一個是以免疫系統相關的腫瘤為靶點設計開發的與單克隆抗體結合的藥物偶聯物，另一個是針對JAK/STAT信號通路以及cGAS/STING信號通路等固有免疫系統為基礎進行免疫調節以及治療的海洋藥物，此外還有構建納米顆?？鼓[瘤藥物遞送系統相關的殼聚糖載體。華南理工大學杜金志教授課題組就納米藥物調控巨噬細胞増強腫瘤免疫治療的研究進展綜述，納米藥物遞送系統在腫瘤治療領域展現出獨特優勢，包括提高藥物溶解度、改善藥物組織分布，從而提高藥物利用度、降低不良反應等、另外，納米載體具有多功能化修飾的優勢，可更好地實現靶向遞送，作者重點總結納米藥物遞送系統在調控巨噬細胞功能方面進展，包括清除腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、重極化TAMs、促進吞噬作用以及聯合調控TAMs功能等。廣西納米抗體研究重點實驗室楊曉梅教授、盧小玲教授課題組就靶向EGFRvIII的免疫治療新策略和新方法在膠質母細胞瘤（GBM）治療方面的基礎研究和臨床應用等方面的前沿進展進行綜述。GBM是最常見的原發性惡性腦腫瘤，易復發轉移、預后差，部分惠者的GBM細胞表面異常高表達表皮生長因子受體EGFRvIII，將其作為包括免疫治療在內的各項治療策略的靶點有望提高療效。目前，靶向EGFRvIII的免疫療法包括人源化的單克隆抗體、過繼性細胞療法和治療性疫苗，由于GBM病灶在腦部，通過改造抗體來增加血腦屏障透過率也將成為免疫療法未來的發展趨勢之一。具體研究方面，四川大學劉博教授課題組就靶向氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）的小分子抑制劑誘導結直腸癌細胞周期阻滯和凋亡進行研究，CPS1參與尿素循環中的第一步反應，為細胞嘧啶和精氨酸的合成提供前提分子，促進腫瘤細胞的增殖與生長，研究基于CPS1已知變構位點，結合高通量虛擬篩選和體外抗腫瘤活性評價尋找能夠抑制CPS1活性的潛在小分子化合物。

——轉載自藥學學報，2022年第59卷第9期，作者：萬國輝

作者簡介

萬國輝，中山大學藥學院教授，博士生導師，中山大學“百人計劃”青年杰出人才，國家優秀青年基金、廣東省杰出青年基金獲得者。兼任《藥學學報）、APSB青年編委，Front Immunol/Oncol專欄編輯。主要從事腫瘤耐藥、腫瘤免疫和抗腫瘤創新藥物研究工作，致力于發現和確證具有腫瘤治療價值的藥物靶標，研發抗腫瘤創新藥物，探索腫瘤耐藥性作用機制，為癌癥治療提供新策略。在Gut、Hepatology、Mol Cel、EMBO J（x2）、Mol Cancer、Cel Rep，JMC等國際專業期刊發表SCI論文30余篇。3篇ESI高被引論文，1篇F1000收錄論文，發明專利1項，參編專著1部。相關研究獲得國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、美國NIH科學基金等國家和省部級課題資助。任中國藥理學會抗炎免疫藥理專業委員會委員和青年常委，中國藥理學會表觀遺傳藥理專業委員會委員，廣東省抗癌協會抗腫瘤藥物專業委員會常委。

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